“大脑比天空更辽阔。”——艾米莉·狄金森

大脑是人体内最复杂、精妙和神秘的器官。人类大脑包含上千亿颗神经元，分属几千种不同类型，形态、连接、功能各异。一方面，神经细胞数量和种类无以伦比的复杂性构成了人类智能和意识的物质基础¹。另一方面，高度复杂性的代价是其脆弱性——神经发生过程任何环节的错误均可能导致小脑畸形、儿童脑瘤、自闭症等神经发育疾病^2,3。因此，数量极其有限的神经干细胞如何在正确的发育时空节点产生数量巨大、种类、功能繁多的神经细胞是神经科学和发育生物学领域的核心科学问题，也是解码智能和意识底层逻辑的关键。

时间模式是神经干细胞产生神经元多样性的强大策略之一：同一神经干细胞次序表达一系列时序转录因子，进而在不同的发育时间窗口内赋予新生神经元不同的谱系身份⁴。神经元一经产生，分化程序立刻开启，“锁定”神经元终末分化的命运，防止其逆转细胞命运，成为异位神经祖细胞，进而导致脑肿瘤的发生。然而，神经元分化程序在不同的发育时间窗口内是否普遍适用还是未解之谜。

2026年3月30日，PA视讯游戏平台官网宋艳课题组与李志远课题组在国际知名学术期刊Proc. Natl. Acad. Sci. USA上在线发表了题为“Temporal neuronal differentiation programs safeguard neuronal diversity” 的最新研究成果，首次揭示不同发育时间窗内出生的神经元在终末分化阶段使用其专属分化程序：如果说不同神经元在谱系身份决定阶段依赖其独特的“出生说明书”，那么在终末分化阶段，同样需要其专属的“成长方案”。换句话说，不同类型的新生神经元就像身材各异的少年，需要量体裁衣，才能健康成长为形态、功能各异的成熟个体。

在近期的相关研究中，宋艳团队发现转录因子Prospero利用其液-液相分离的特性“植入”神经前体细胞分裂期染色体，并通过选择性删除相关细胞记忆，驱使新生神经元彻底忘记其进行自我复制的“前世”，在“今生”当好终末分化的神经元⁵。然而，其后续的研究发现基于Prospero的神经元分化程序仅表达在晚生神经元中，强烈暗示早生神经元中存在其独特的神经分化程序（图1）。结合精细的分子遗传学和单细胞转录组分析，研究人员发现转录因子TCF与Opa（哺乳动物Zic蛋白在果蝇中的同源物）构成了早生神经元中特异的分化程序。TCF与Opa特异表达在早生神经元而非晚生神经元中，驱使早生神经元的及时终末分化。

图1. 基于Prospero（Pros）的神经元分化程序在早生神经元中不表达

在分子机制层面，研究人员发现TCF通过其DNA结合结构域与Opa蛋白互作，形成转录复合体。TCF是经典Wnt信号通路的下游效应因子。有趣的是，在早生神经元分化程序中，TCF却以Wnt信号通路非依赖的方式驱使神经元分化（图2）。进一步的蛋白共进化分析显示，TCF家族与Opa/Zic家族蛋白在从线虫到人的多个物种中呈现显著的协同进化关系，表明两个蛋白家族之间的功能合作关系很可能在漫长的演化历程中受到自然选择压力而被保留下来。值得一提的是，TCF或Zic家族蛋白的失活与自闭症、发育障碍、Dandy-Walker畸形等神经发育疾病密切相关，但其分子致病机理还尚不明晰^6,7。该研究揭示了TCF和Zic家族蛋白调控神经发育的新机理，为相关神经发育疾病的诊治提供了全新的理论依据。

图2. TCF以Wnt信号非依赖的方式驱使神经元分化

综上所述，这项研究首次揭示了在不同发育时间窗口产生的神经元，其“命运锁定机制”不是“一刀切”的，而是定制化式的，并提出“时程性神经元分化程序（temporal neuronal differentiation program）”这一概念（图3）。该机制通过为不同神经元类型提供量身定制的分化路径，从而保障神经元多样性的精确形成与稳定维持。这为我们理解大脑如何构建其惊人的复杂性和精确性，以及在相关脑疾病中这种精密调控如何出错，提供了全新的视角和重要的理论框架。

图3. 不同时间窗内出生的神经元在终末分化阶段使用其专属分化程序

PA视讯游戏平台官网申单博士、博士研究生储竞仪和PA视讯游戏平台官网交叉研究院周小琳博士为该论文的共同第一作者。PA视讯游戏平台官网宋艳研究员和前沿交叉学科研究院定量生物学中心李志远研究员为该论文的共同通讯作者。宋艳课题组张如兰博士、王书玉博士、研究生兰泽君及本科生王韵瑞、唐皓轩（现为哈佛大学博士生）、胡晨蕾（现为哈佛大学博士生）等为本文做出了重要贡献。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、生命科学联合中心及膜生物学全国重点实验室的大力支持。

宋艳团队综合运用多种研究手段从独特的视角探究脑发育中细胞命运决定及命运记忆维持或遗忘的分子调控机理，欢迎有志于探究细胞命运决策和记忆传承机理的博士后、博士研究生和本科生加入。关于团队的更多介绍详见实验室网站http://yansonglab.org/。

原文链接： https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2527895123

参考文献：

1. Siletti, K. et al. Transcriptomic diversity of cell types across the adult human brain. Science 382, eadd7046 (2023).

2. Friedmann-Morvinski, D. et al. Dedifferentiation of neurons and astrocytes by oncogenes can induce gliomas in mice. Science 338, 1080–1084 (2012).

3. Satterstrom, F. K. et al. Large-scale exome sequencing study implicates both developmental and functional changes in autism. Cell 180, 568–584 (2020).

4. Holguera, I., & Desplan, C. Neuronal specification in space and time. Science 362, 176–180 (2018).

5. Liu, X., Shen, J., Xie, L., Wei, Z., Wong, C., Li, Y., Zheng, X., Li, P., & Song, Y. Mitotic implantation of a transcription factor via phase separation drives terminal neuronal differentiation. Developmental Cell 52, 277–293 (2020).

6. Stessman, H. A. et al. Targeted sequencing identifies 91 neurodevelopmental-disorder risk genes with autism and developmental-disability biases. Nature Genetics 49, 515–526 (2017).

7. Grinberg, I. et al. Heterozygous deletion of the linked genes ZIC1 and ZIC4 is involved in Dandy–Walker malformation. Nature Genetics 36, 1053–1055 (2004).